丁基橡膠由于具有良好的氣密性、抗老化性、耐熱耐化學(xué)藥品性，以及其制品的生物**性、化學(xué)穩(wěn)定性、低吸水率和高凈潔度等都較天然膠要好。因此，丁基橡膠被廣泛用于藥用包裝材料。

    近幾年來，藥用丁基橡膠瓶塞的生產(chǎn)和應(yīng)用發(fā)展很快，丁基橡膠輸液瓶塞生產(chǎn)技術(shù)已取得了很大進(jìn)步，國內(nèi)一些企業(yè)現(xiàn)已批量化生產(chǎn)。然而瓶塞在經(jīng)封裝****后，質(zhì)量不太穩(wěn)定，特別是在與**的相容性方面較為突出。其具體表現(xiàn)為瓶壁掛水、澄明度不合格、不溶性微粒多和影響**pH值等。由于丁基橡膠輸液瓶塞與**相容性的好壞直接關(guān)系到輸液**的質(zhì)量，因此，研究丁基橡膠瓶塞對(duì)**相容性的影響，對(duì)提高輸液瓶塞質(zhì)量以及人們用藥**具有極為重要的意義。本文選擇生理鹽水注射液作為研究對(duì)象，就輸液瓶塞配方中的硫化體系和生產(chǎn)工藝對(duì)瓶塞與生理鹽水注射液相容性的影響進(jìn)行了研究。

    一、實(shí)驗(yàn)

   1．主要原材料及用藥

    丁基橡膠，?？松?；氧化鋅，郴州冶煉有限公司；氧化鎂，山西納米科技有限公司；煅燒陶土，蒙西高嶺粉體股份有限公司；Ti0₂，株洲化工有限公司；SRF，四川自貢；樹脂SPl045，山西太原有機(jī)化工廠；聚異丁烯，新**山子石化公司；助硫化劑A、C和硫化劑B，自制；0.9％100ml的生理鹽水輸液，武漢雙鶴藥廠。

  2．試驗(yàn)基本配方

  丁基橡膠l00，陶土75，Ti0₂ 3，SRF0.4，硫化劑4--5，聚異丁烯1--5，助硫化劑l--3。

  3．實(shí)驗(yàn)設(shè)備

    ф160高溫開放式煉膠機(jī)，意大利產(chǎn)品；RPA一200硫化儀，美國孟山都；微粒測定儀，光導(dǎo)法微粒測定儀，天津大學(xué)精密儀器廠；高壓**罐，上海*用儀器廠；200 t抽真空平板硫化機(jī)，上海西馬偉力廠；過濾器，杭州特種泵廠。

  4．混煉工藝

  丁基橡膠一Ti0₂、SRF、陶土--硫化劑--活性劑--薄通6次--下片(輥溫70～80℃)。

  二、結(jié)果與討論

    由于普通丁基橡膠不飽和度低、硫化活性小、反應(yīng)速度慢，硫化時(shí)所需硫化劑用量要比鹵化丁基橡膠多，而硫化劑過多又會(huì)影響藥液濁度，再加上普通丁基橡膠硫化體系選擇的范圍小，因此，在大輸液瓶塞生產(chǎn)中，很少采用普通丁基橡膠，而選用鹵化丁基橡膠。在整個(gè)大輸液瓶塞配方設(shè)計(jì)中，硫化體系的選擇至關(guān)重要，因?yàn)槿绻蚧w系沒有選好，就很難從其它途徑如填料、軟化劑和制作工藝等方面的改善來提高瓶塞與**的相容性。而影響瓶塞與**相容性的主要原因，一方面是瓶塞在高溫****過程中，膠料中的低分子有機(jī)物揮發(fā)而析出，不溶于水的低分子物質(zhì)遇水后形成膠體，掛于瓶壁形成水珠即通常所說的掛珠；另一方面是配方中的無機(jī)填充物、硫化劑、加工助劑等物質(zhì)因分散不均從瓶塞表面析出，與**發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或者影響**的穩(wěn)定性而影響濁度；第三為環(huán)境和工藝因素，如瓶塞生產(chǎn)和清洗工藝、硅化程度及后處理工藝等對(duì)濁度也有一定影響。因此，在選擇硫化體系時(shí)一般從以下幾個(gè)因素來考慮：體系應(yīng)無毒、無味、無臭，有適宜的硫化速度和交聯(lián)程度；配合劑等物質(zhì)的遷移性小，**對(duì)瓶塞的抽提性小等。為此，我們從輸液瓶塞膠料配方中的樹脂、氧化鋅、無鋅三種硫化體系以及瓶塞的生產(chǎn)工藝等幾個(gè)方面入手，對(duì)瓶塞與生理鹽水的相容性進(jìn)行了研究。

  1．樹脂硫化體系

  樹脂硫化體系一般由氧化鋅和SPl045樹酯組成。該體系硫化交聯(lián)鍵有C—C鍵和C—O—C鍵，其耐熱性好?！鏄渲w系的硫化特性見表l。

表1  180℃×l0′樹脂體系的硫化特性

 

項(xiàng)  目	SP1045
ML/(dN·m)	1.40
MH/(dN·m)	3.90
MH-ML/(dN·m)	2.50
T10/min	0.75
T90/min	2.00
M終/(dN·m)	3.90
ML終-MH/(dN·m)	0.00
瓶塞之間粘性（180℃×5′）	不粘
瓶塞氣味	無味

    從表l我們可以看出，硫化10分鐘后M_終沒有下降，說明其耐熱性好的這一特點(diǎn)，硫化的瓶塞表面不發(fā)粘。其與生理鹽水相容情況見表2。

表2   樹脂體系中輸液瓶塞與生理鹽水相容情況

 

項(xiàng)  目	合格率	掛珠	自點(diǎn)	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標(biāo)
生理鹽水	50	20	3	4	2	1	20

    從表2可以看出，樹脂硫化體系與生理鹽水相容性不太好，合格率只有50％。據(jù)此認(rèn)為，其主要原因有如下三個(gè)方面：**，盡管該體系交聯(lián)鍵主要為C-C鍵，但也有部分C--O--C鍵，該鍵易水解，特別是在121℃×30min高壓**過程中，因水蒸汽和氧的雙重作用，瓶塞表面易破壞，而產(chǎn)生低分子有機(jī)物；**，SPl045樹脂難于分散，易結(jié)聚成團(tuán)，加上樹脂不耐水和水蒸汽，這些都能給瓶塞與生理鹽水的相容性帶來不利的影響。第三，硫化劑氧化鋅難于分散，易從瓶塞表面析出而影響了生理鹽水的pH值，從而使其濁度增加。因此，樹脂硫化體系瓶塞與生理鹽水的相容性，表現(xiàn)為合格率低，不適應(yīng)于輸液瓶塞成品的生產(chǎn)。

    2．氧化鋅硫化體系

    鹵化丁基橡膠一般可以單獨(dú)用氧化鋅硫化，但其交聯(lián)程度低，耐熱性不好，瓶塞表面發(fā)粘現(xiàn)象嚴(yán)重。為此，加入一定量的助硫化劑A，以提高交聯(lián)程度，解決發(fā)粘問題。180℃×l0′氧化鋅體系的硫化特性見表3。

表3 180℃×l0′氧化鋅體系的硫化特性

 

項(xiàng)  目	1＃	2＃
	氧化鋅體系	氧化鋅+助硫化劑A
ML/(dN·m)	1.40	1.41
MH/(dN·m)	3.50	4.45
MH-ML/(dN·m)	2.10	3.04
T10/min	0.75	0.75
T90/min	2.00	2.67
M終/(dN·m)	3.30	4.45
ML終-MH/(dN·m)	-0.20	0.00
瓶塞之間粘性（180℃x5′）	較粘	不粘
瓶塞氣味	無味	無味

   從表3可以看出，加入助硫化劑A后，膠料硫化10分鐘后M_終不下降，說明其耐熱抗還原性很好，硫化后，瓶塞不發(fā)粘，其與生理鹽水相容情況見表4。

表4瓶塞與生理鹽水相容情況

 

項(xiàng)  目	合格率	掛珠	自點(diǎn)	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標(biāo)
1＃	50	10	3	10	4	3	20
2＃	90	0	1	3	1	0	5

    從表4可以看出，純氧化鋅硫化體系與生理鹽水相容性不太好。但是在加入助硫化劑A后，其相容性有很大提高，從50％提高到90％，提高了40％，這是因?yàn)榧尤胫蚧瘎?span lang="EN-US">A后，瓶塞耐熱老化性能變好了的結(jié)果；同時(shí)，表征瓶塞交聯(lián)程度的M_終-M_H．比純氧化鋅硫化體系的提高了0.94，交聯(lián)程度提高了，阻隔性也隨之提高。從而在經(jīng)過121℃×30min高壓****后，析出來的低分子物質(zhì)相對(duì)較少。

    3．無鋅硫化體系

    在溴化丁基膠中，由于溴原子的高活潑性，其硫化體系的選擇范圍很大，可以用無鋅體系來硫化。無鋅體系是非常潔凈的硫化體系，只需少量的硫化劑就能使膠料有效和快速的硫化交聯(lián)。該體系一般用氨類、硫黃及其硫載體等其它促進(jìn)劑為硫化劑。同時(shí)以MgO為防焦劑，用其來提高工藝**性。通過大量實(shí)驗(yàn)，我們選用硫化劑B。180℃×l0′無鋅體系的硫化特性見表5，其與生理鹽水相容性見表6。

    從表5可以看出，該體系所做成品瓶塞無氣味，瓶塞之間不發(fā)粘，而且T₁₀長，操作**，工藝性能好。但膠料硫化l0分鐘后有降解現(xiàn)象，對(duì)相容性有不利影響，為此，加入助硫化劑C，結(jié)果表明M_H—M_L扭矩之差比不加時(shí)提高了0.5，膠料硫化10分鐘后沒有降解現(xiàn)象，還略有上升。

表5   180℃×l0′無鋅體系的硫化特性

 

項(xiàng)  目	B	C
ML/(dN·m)	1.40	1.41
MH/(dN·m)	3.50	4.45
MH-ML/(dN·m)	2.10	3.04
T10/min	0.75	0.75
T90/min	2.00	2.67
M終/(dN·m)	3.30	4.45
ML終-MH/(dN·m)	-0.20	0.00
瓶塞之間粘性（180℃×5′）	較粘	不粘
瓶塞氣味	無味	無味

表6  生理鹽水與B和B+C兩個(gè)配方的相容性

 

項(xiàng)  目	合格率	掛珠	自點(diǎn)	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標(biāo)
B	50	15	5	10	0	0	20
B+C	95	0	1	2	0	0	2

    從表6可以看出，未加入助硫化劑C前，其瓶塞與生理鹽水相容性的合格率為50％。而加入助硫化劑C后，因其交聯(lián)程度提高了，抗還原性也好了，其合格率達(dá)95％，適合于輸液瓶塞成品的生產(chǎn)。

    將表4與表6對(duì)比，我們還可以看出，在瓶塞與生理鹽水相容性的合格率方面，無鋅硫化體系要比氧化鋅硫化體系好得多。這可能是加入氧化鋅后，因氧化鋅難于分散，易露于瓶塞表面，在121℃×30min高壓**過程中，易脫落，嚴(yán)重影響**的相容性，使藥液體系不穩(wěn)定，從而使其濁度增大。

  三、生產(chǎn)工藝

    硫化體系的選擇對(duì)瓶塞與輸液的相容性固然重要，但生產(chǎn)工藝的影響不容忽視。如氧化鋅、SPl045樹脂等硫化劑以及助硫化劑等，如果它們分散不好，將直接影響瓶塞與藥液的相容性。通過認(rèn)真研究和實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)如下工藝和因素對(duì)瓶塞與生理鹽水的相容性有較大影響。**，硫化劑和助硫化劑采取母煉膠法，即預(yù)先將它們?cè)诘蜏叵录尤氲蕉』鹉z中，以提高其均勻性；同時(shí)硫化劑用量盡量降低，以提高瓶塞的凈潔度。**，對(duì)所用填料采取硅烷預(yù)處理，以提高其惰性。第三，硫化后的瓶塞，在一定溫度下進(jìn)行二段硫化處理，使低分子物質(zhì)盡量析出。第四，對(duì)清洗瓶塞用水，用0.51μm過濾器進(jìn)行過濾，以提高瓶塞表面的凈潔度。第五，通過一定的措施，降低瓶塞表面的硅油含量，以提高**的澄明度。通過改進(jìn)生產(chǎn)工藝后2--^#和B+C硫化體系瓶塞與生理鹽水的相容性見表7。

表7改進(jìn)生產(chǎn)工藝后2--^#和B+C硫化體系瓶塞

 

項(xiàng)  目	合格率	掛珠	自點(diǎn)	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標(biāo)
氧化鋅+助化劑A	96	0	0	2	0	0	2
B+C	97.5	0	0	1.5	0	0	1

    從表7可看出，氧化鋅體系和無鋅體系硫化的瓶塞與生理鹽水輸液藥的相容性都有很大提高，合格率達(dá)96％以上。同時(shí)發(fā)現(xiàn)與生理鹽水的相容性，其結(jié)果無鋅體系比氧化鋅體系要好。

四、結(jié)論

    1．根據(jù)上述結(jié)果，硫化體系的選擇是大輸液相容性的關(guān)鍵。樹脂體系一般很難適合于大輸液瓶塞與生理鹽水的相容性，而非樹脂體系則較為適合。其中，無鋅體系比氧化鋅體系的性能要好。

    2．提高膠料的交聯(lián)程度能改善與生理鹽水輸液相容性，在無鋅體系和氧化鋅體系中分別加入助硫化劑C和A后，其相容性有很大提高。

    3．改進(jìn)生產(chǎn)工藝，也能提高瓶塞與生理鹽水的相容性。如對(duì)填料進(jìn)行改性、硫化劑采用母煉膠法、瓶塞進(jìn)行二段硫化、水質(zhì)進(jìn)行過濾處理、降低硅化程度等措施，在一定程度上能改善輸液瓶塞與生理鹽水輸液的相容性。通過改進(jìn)生產(chǎn)工藝后，氧化鋅體系和無鋅體系的瓶塞與生理鹽水輸液相容性的合格率均在96％以上，基本上適合大生產(chǎn)的需要。2004年10月份，筆者所做的輸液瓶塞與生理鹽水相容性實(shí)驗(yàn)樣品至今已近一年時(shí)間，到目前為止，還沒有出現(xiàn)掛珠現(xiàn)象，澄明度合格率也還在95％以上。