丁基橡膠由於具有良好的氣密性、抗老化性、耐熱耐化學藥品性，以及其製品的生物**性、化學穩(wěn)定性、低吸水率和高淨潔度等都較天然膠要好。因此，丁基橡膠被廣泛用於藥用包裝材料。

    近幾年來，藥用丁基橡膠瓶塞的生產(chǎn)和應用發(fā)展很快，丁基橡膠輸液瓶塞生產(chǎn)技術已取得了很大進步，國內(nèi)一些企業(yè)現(xiàn)已批量化生產(chǎn)。然而瓶塞在經(jīng)封裝****後，質(zhì)量不太穩(wěn)定，特彆是在與**的相容性方麵較為突出。其具體表現(xiàn)為瓶壁掛水、澄明度不合格、不溶性微粒多和影響**pH值等。由於丁基橡膠輸液瓶塞與**相容性的好壞直接關係到輸液**的質(zhì)量，因此，研究丁基橡膠瓶塞對**相容性的影響，對提高輸液瓶塞質(zhì)量以及人們用藥**具有極為重要的意義。本文選擇生理鹽水注射液作為研究對象，就輸液瓶塞配方中的硫化體係和生產(chǎn)工藝對瓶塞與生理鹽水注射液相容性的影響進行了研究。

    一、實驗

   1．主要原材料及用藥

    丁基橡膠，埃克森公司；氧化鋅，郴州冶煉有限公司；氧化鎂，山西納米科技有限公司；煆燒陶土，蒙西高嶺粉體股份有限公司；Ti0₂，株洲化工有限公司；SRF，四川自貢；樹脂SPl045，山西太原有機化工廠；聚異丁烯，新**山子石化公司；助硫化劑A、C和硫化劑B，自製；0.9％100ml的生理鹽水輸液，武漢雙鶴藥廠。

  2．試驗基本配方

  丁基橡膠l00，陶土75，Ti0₂ 3，SRF0.4，硫化劑4--5，聚異丁烯1--5，助硫化劑l--3。

  3．實驗設備

    ф160高溫開放式煉膠機，意大利產(chǎn)品；RPA一200硫化儀，美國孟山都；微粒測定儀，光導法微粒測定儀，天津大學精密儀器廠；高壓**罐，上海*用儀器廠；200 t抽真空平板硫化機，上海西馬偉力廠；過濾器，杭州特種泵廠。

  4．混煉工藝

  丁基橡膠一Ti0₂、SRF、陶土--硫化劑--活性劑--薄通6次--下片(輥溫70～80℃)。

  二、結果與討論

    由於普通丁基橡膠不飽和度低、硫化活性小、反應速度慢，硫化時所需硫化劑用量要比鹵化丁基橡膠多，而硫化劑過多又會影響藥液濁度，再加上普通丁基橡膠硫化體係選擇的範圍小，因此，在大輸液瓶塞生產(chǎn)中，很少采用普通丁基橡膠，而選用鹵化丁基橡膠。在整個大輸液瓶塞配方設計中，硫化體係的選擇至關重要，因為如果硫化體係冇有選好，就很難從其它途徑如填料、軟化劑和製作工藝等方麵的改善來提高瓶塞與**的相容性。而影響瓶塞與**相容性的主要原因，一方麵是瓶塞在高溫****過程中，膠料中的低分子有機物揮發(fā)而析出，不溶於水的低分子物質(zhì)遇水後形成膠體，掛於瓶壁形成水珠即通常所說的掛珠；另一方麵是配方中的無機填充物、硫化劑、加工助劑等物質(zhì)因分散不均從瓶塞表麵析出，與**發(fā)生化學反應或者影響**的穩(wěn)定性而影響濁度；第三為環(huán)境和工藝因素，如瓶塞生產(chǎn)和清洗工藝、矽化程度及後處理工藝等對濁度也有一定影響。因此，在選擇硫化體係時一般從以下幾個因素來考慮：體係應無毒、無味、無臭，有適宜的硫化速度和交聯(lián)程度；配合劑等物質(zhì)的遷移性小，**對瓶塞的抽提性小等。為此，我們從輸液瓶塞膠料配方中的樹脂、氧化鋅、無鋅三種硫化體係以及瓶塞的生產(chǎn)工藝等幾個方麵入手，對瓶塞與生理鹽水的相容性進行了研究。

  1．樹脂硫化體係

  樹脂硫化體係一般由氧化鋅和SPl045樹酯組成。該體係硫化交聯(lián)鍵有C—C鍵和C—O—C鍵，其耐熱性好?！鏄渲w係的硫化特性見表l。

表1  180℃×l0′樹脂體係的硫化特性

 

項  目	SP1045
ML/(dN·m)	1.40
MH/(dN·m)	3.90
MH-ML/(dN·m)	2.50
T10/min	0.75
T90/min	2.00
M終/(dN·m)	3.90
ML終-MH/(dN·m)	0.00
瓶塞之間粘性（180℃×5′）	不粘
瓶塞氣味	無味

    從表l我們可以看出，硫化10分鐘後M_終冇有下降，說明其耐熱性好的這一特點，硫化的瓶塞表麵不發(fā)粘。其與生理鹽水相容情況見表2。

表2   樹脂體係中輸液瓶塞與生理鹽水相容情況

 

項  目	合格率	掛珠	自點	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標
生理鹽水	50	20	3	4	2	1	20

    從表2可以看出，樹脂硫化體係與生理鹽水相容性不太好，合格率隻有50％。據(jù)此認為，其主要原因有如下三個方麵：**，儘管該體係交聯(lián)鍵主要為C-C鍵，但也有部分C--O--C鍵，該鍵易水解，特彆是在121℃×30min高壓**過程中，因水蒸汽和氧的雙重作用，瓶塞表麵易破壞，而產(chǎn)生低分子有機物；**，SPl045樹脂難於分散，易結聚成團，加上樹脂不耐水和水蒸汽，這些都能給瓶塞與生理鹽水的相容性帶來不利的影響。第三，硫化劑氧化鋅難於分散，易從瓶塞表麵析出而影響了生理鹽水的pH值，從而使其濁度增加。因此，樹脂硫化體係瓶塞與生理鹽水的相容性，表現(xiàn)為合格率低，不適應於輸液瓶塞成品的生產(chǎn)。

    2．氧化鋅硫化體係

    鹵化丁基橡膠一般可以單獨用氧化鋅硫化，但其交聯(lián)程度低，耐熱性不好，瓶塞表麵發(fā)粘現(xiàn)象嚴重。為此，加入一定量的助硫化劑A，以提高交聯(lián)程度，解決發(fā)粘問題。180℃×l0′氧化鋅體係的硫化特性見表3。

表3 180℃×l0′氧化鋅體係的硫化特性

 

項  目	1＃	2＃
	氧化鋅體係	氧化鋅+助硫化劑A
ML/(dN·m)	1.40	1.41
MH/(dN·m)	3.50	4.45
MH-ML/(dN·m)	2.10	3.04
T10/min	0.75	0.75
T90/min	2.00	2.67
M終/(dN·m)	3.30	4.45
ML終-MH/(dN·m)	-0.20	0.00
瓶塞之間粘性（180℃x5′）	較粘	不粘
瓶塞氣味	無味	無味

   從表3可以看出，加入助硫化劑A後，膠料硫化10分鐘後M_終不下降，說明其耐熱抗還原性很好，硫化後，瓶塞不發(fā)粘，其與生理鹽水相容情況見表4。

表4瓶塞與生理鹽水相容情況

 

項  目	合格率	掛珠	自點	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標
1＃	50	10	3	10	4	3	20
2＃	90	0	1	3	1	0	5

    從表4可以看出，純氧化鋅硫化體係與生理鹽水相容性不太好。但是在加入助硫化劑A後，其相容性有很大提高，從50％提高到90％，提高了40％，這是因為加入助硫化劑A後，瓶塞耐熱老化性能變好了的結果；同時，表征瓶塞交聯(lián)程度的M_終-M_H．比純氧化鋅硫化體係的提高了0.94，交聯(lián)程度提高了，阻隔性也隨之提高。從而在經(jīng)過121℃×30min高壓****後，析出來的低分子物質(zhì)相對較少。

    3．無鋅硫化體係

    在溴化丁基膠中，由於溴原子的高活潑性，其硫化體係的選擇範圍很大，可以用無鋅體係來硫化。無鋅體係是非常潔淨的硫化體係，隻需少量的硫化劑就能使膠料有效和快速的硫化交聯(lián)。該體係一般用氨類、硫黃及其硫載體等其它促進劑為硫化劑。同時以MgO為防焦劑，用其來提高工藝**性。通過大量實驗，我們選用硫化劑B。180℃×l0′無鋅體係的硫化特性見表5，其與生理鹽水相容性見表6。

    從表5可以看出，該體係所做成品瓶塞無氣味，瓶塞之間不發(fā)粘，而且T₁₀長，操作**，工藝性能好。但膠料硫化l0分鐘後有降解現(xiàn)象，對相容性有不利影響，為此，加入助硫化劑C，結果表明M_H—M_L扭矩之差比不加時提高了0.5，膠料硫化10分鐘後冇有降解現(xiàn)象，還略有上升。

表5   180℃×l0′無鋅體係的硫化特性

 

項  目	B	C
ML/(dN·m)	1.40	1.41
MH/(dN·m)	3.50	4.45
MH-ML/(dN·m)	2.10	3.04
T10/min	0.75	0.75
T90/min	2.00	2.67
M終/(dN·m)	3.30	4.45
ML終-MH/(dN·m)	-0.20	0.00
瓶塞之間粘性（180℃×5′）	較粘	不粘
瓶塞氣味	無味	無味

表6  生理鹽水與B和B+C兩個配方的相容性

 

項  目	合格率	掛珠	自點	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標
B	50	15	5	10	0	0	20
B+C	95	0	1	2	0	0	2

    從表6可以看出，未加入助硫化劑C前，其瓶塞與生理鹽水相容性的合格率為50％。而加入助硫化劑C後，因其交聯(lián)程度提高了，抗還原性也好了，其合格率達95％，適合於輸液瓶塞成品的生產(chǎn)。

    將表4與表6對比，我們還可以看出，在瓶塞與生理鹽水相容性的合格率方麵，無鋅硫化體係要比氧化鋅硫化體係好得多。這可能是加入氧化鋅後，因氧化鋅難於分散，易露於瓶塞表麵，在121℃×30min高壓**過程中，易脫落，嚴重影響**的相容性，使藥液體係不穩(wěn)定，從而使其濁度增大。

  三、生產(chǎn)工藝

    硫化體係的選擇對瓶塞與輸液的相容性固然重要，但生產(chǎn)工藝的影響不容忽視。如氧化鋅、SPl045樹脂等硫化劑以及助硫化劑等，如果它們分散不好，將直接影響瓶塞與藥液的相容性。通過認真研究和實驗，我們發(fā)現(xiàn)如下工藝和因素對瓶塞與生理鹽水的相容性有較大影響。**，硫化劑和助硫化劑采取母煉膠法，即預先將它們在低溫下加入到丁基橡膠中，以提高其均勻性；同時硫化劑用量儘量降低，以提高瓶塞的淨潔度。**，對所用填料采取矽烷預處理，以提高其惰性。第三，硫化後的瓶塞，在一定溫度下進行二段硫化處理，使低分子物質(zhì)儘量析出。第四，對清洗瓶塞用水，用0.51μm過濾器進行過濾，以提高瓶塞表麵的淨潔度。第五，通過一定的措施，降低瓶塞表麵的矽油含量，以提高**的澄明度。通過改進生產(chǎn)工藝後2--^#和B+C硫化體係瓶塞與生理鹽水的相容性見表7。

表7改進生產(chǎn)工藝後2--^#和B+C硫化體係瓶塞

 

項  目	合格率	掛珠	自點	纖維	瓶屑	漏氣	濁度超標
氧化鋅+助化劑A	96	0	0	2	0	0	2
B+C	97.5	0	0	1.5	0	0	1

    從表7可看出，氧化鋅體係和無鋅體係硫化的瓶塞與生理鹽水輸液藥的相容性都有很大提高，合格率達96％以上。同時發(fā)現(xiàn)與生理鹽水的相容性，其結果無鋅體係比氧化鋅體係要好。

四、結論

    1．根據(jù)上述結果，硫化體係的選擇是大輸液相容性的關鍵。樹脂體係一般很難適合於大輸液瓶塞與生理鹽水的相容性，而非樹脂體係則較為適合。其中，無鋅體係比氧化鋅體係的性能要好。

    2．提高膠料的交聯(lián)程度能改善與生理鹽水輸液相容性，在無鋅體係和氧化鋅體係中分彆加入助硫化劑C和A後，其相容性有很大提高。

    3．改進生產(chǎn)工藝，也能提高瓶塞與生理鹽水的相容性。如對填料進行改性、硫化劑采用母煉膠法、瓶塞進行二段硫化、水質(zhì)進行過濾處理、降低矽化程度等措施，在一定程度上能改善輸液瓶塞與生理鹽水輸液的相容性。通過改進生產(chǎn)工藝後，氧化鋅體係和無鋅體係的瓶塞與生理鹽水輸液相容性的合格率均在96％以上，基本上適合大生產(chǎn)的需要。2004年10月份，筆者所做的輸液瓶塞與生理鹽水相容性實驗樣品至今已近一年時間，到目前為止，還冇有出現(xiàn)掛珠現(xiàn)象，澄明度合格率也還在95％以上。